Testisin Isleyisinde Buyume Hormonun Rolu

img acıklama

CoLomBo

Moderator
Moderatör
1 Nis 2021
443
Erkeklerde GHnin testis uzerindeki etkileri, turune ve bireyin yasina gore farkli gorunur ve bu sicanlar ve fareler icin gecerlidir. Cuce sicanlarin kucuk testisleri ve normal spermatojenik fonksiyonlari vardir, bu da GHnin ergenlik ve yetiskin yasami boyunca spermatogenezde rol oynamadigini dusundurmektedir. Ancak kucuk testis boyutu bu hayvanlarin az sayida sertoli hucresine sahip oldugunu gosterebilir ve buda sonucta GH prepubertal testis gelisimi icin onemli olabilir. Bununla birlikte, homozigot GH-eksIk fare mutantlari (Snell cuce fareleri) infantil seminal vezikuller sunar ve spermatogenez, yasamin ilerleyen donemlerinde ortaya cikar. Bu calismadan arastirmacilar, BHEnin ureme eksenini yalnizca kismen etkiledigi ve bu duygulanimin erken yasta ortaya ciktigi sonucuna varmislardir.


Testisin Isleyisinde Buyume Hormonun RoluCNSde olanlardan farkli olarak, plazma GH, kan-testis bariyerindeki testis hucrelerine kolayca erisemez. Insan, sican ve tavuk testislerinde GH gen ekspresyonu, GHR, insan testisinde, ozellikle Leydig hucrelerinde tespit edilmistir. GH salgilanmasini duzenleyen faktorler benzer sekilde testiste ifade edilir. Bu sicanlarin, tavuklarin ve insanlarin testislerinde bulunan buyume hormonu salgilayan hormonun (GHRH) durumudur. Bu testikuler GHRH, GHnin hipofiz salimini uyarabilir, bu da hipotalamik GHRHye benzer veya ayni oldugunu gosterir. Ancak ayni zamanda Sertoli hucrelerinde adenilat sIklaz (AC) aktivitesini indukleyebilir. Testikuler seviyede, GHRH reseptorleri Leydig hucrelerinde, Sertoli hucrelerinde, germ hucrelerinde ve hatta prostatta bulunmus olup, bu GHRHnin GHnin kendisinden farkli olarak testis uzerinde spesifik etkiler uygulayabilecegini dusundurmektedir.


Ghrelin gibi GHnin hipofiz salgilanmasinin bir baska uyaricisi, GHS-R tip 1a reseptoru uzerinde hareket etmenin Leydig hucrelerinin proliferasyonunu ve ekspresyonunu module ettigi gosterilmistir, ayrica sican ve insan testisinin olgun Leydig hucrelerinde de bulunmustur. Ilginc bir sekilde, farelerin Sertoli hucrelerinde GH salgilanmasinin negatif duzenleyicileri ve bu hormonun somatostatin (SS) ve reseptorleri (SSTR1-SSTR5) gibi etkileri tespit edilmistir. Somatostatin ile tedavi, bu hucrelerin apoptozunu onemli olcude arttirir ve spermatogenezin duzenlenmesinde onemli olan kitl geninin mRNA seviyesinin doza bagli bir baskilanmasiyla birlikte IGF-I ekspresyonunu azaltir. Bu bulgular, somatostatin ve reseptorlerinin (esas olarak SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hucrelerinin duzenlenmesinde ve gelisiminde onemli bir rol oynadigini dusundurur. Tum bu veriler, hipotalamus-somatotrof ekseninin pratik olarak tum bilesenlerinin testiste var oldugunu gosterir. Ancak bunlarin nasil hareket ettikleri ve benzer endokrin eksenle herhangi bir iliski olup olmadigi tam olarak bilinmemektedir.


Leydig hucrelerin cekirdeginde GHR vardir ve bu, Leydig hucrelerinde (GH?) GH ekspresyonu oldugunu gosterir, ancak nukleer GHR, endokrin GHnin membran reseptoru ile etkilesiminden ilerleyebilir. Bu etkilesim, Leydig hucresi icinde IGF-I ekspresyonuna yol acar ve ayrica plazmaya salgilanan testosteronun (LH tarafindan induklenen) uretiminden de sorumludur. Ilginc bir sekilde, Leydig hucrelerinin zarinda GHRH icin reseptorler vardir, ancak rolu bilinmemektedir. Ek olarak, grelin gibi GH salgilanmasinin bir baska onemli indukleyicisinin Leydig hucrelerinde ifade edildigi bulunmustur. Ghrelin, Leydig hucrelerinin proliferasyonunu indukleyerek ve kok hucre kodlama faktorunun aktivasyonunu artirarak reseptoru GHS-R1aya etki eder. Leydig hucrelerinde oldugu gibi Sertoli hucrelerinin zarinda GHR vardir. Bu, GHnin Sertoli hucrelerinde (GH?) ifade edilip edilmedigi bilinmediginden, iyi bilinmemekle birlikte, bu hucrelerin cekirdegindeki GHRnin varligini aciklayabilir.


Sertoli hucrelerinde, uretilen etkiler bilinmemekle birlikte adenilat sIklazi aktive eden GHRH (GHRH-R) reseptorleri vardir. Merakla somatostatin (SS) ve reseptorleri (esas olarak SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hucrelerinde eksprese edilir. SSnin reseptorleri (mavi ok) ile etkilesimi, IGF-I ve kitl gen ekspresyonunun inhibisyonuna yol acar ve bu Sertoli hucrelerinin apoptozunu indukler. Bu baglamda, testisin kucuk bir hipotalamik-hipofiz bezi gibi davrandigi gercegine ragmen, endokrin GH testis buyumesini ve gelisimini desteklerken, eriskin testiste gametogenezi ve steroidogenezi uyarir. Laron sendromlu cocuklarda GH antikorlari ile tedavi edilen fetal farelerde testis farklilasmasini ve testikuler buyumeyi geri kazanabildiginden, bu etkilere IGF-I aracilik ediyor gibi gorunmektedir.


In vitro GH, insanlar dahil bir dizi turde Leydig hucreleri tarafindan androjen ve ostradiol uretimini uyaran guclu bir steroidojenik faktordur. In vivo, GH tedavisinin fertil GHD insan hastalarda koryonik gonadotropin tarafindan induklenen testosteron uretimini ve seminal plazma hacmini arttirdigi gorulmustur. GH ile tedavi edildikten sonra GHDli erkek cocuklarda da benzer etkiler tanimlanmistir. Bununla birlikte ve beklenenin tersine, hipopituiter veya orta derecede obez erkeklerde GH tedavisi, toplam serum testosteron konsantrasyonlarini azaltir. Buyuk olasilikla bu etki, artan aromataz aktivitesinden ve bunun sonucunda testosteronun estradiole donusumunun artmasindan kaynaklanir. Bu calismada, yuksek GH plazma seviyelerinin, Sertoli hucrelerinin bir belirteci olan anti-Mullerian hormonunun (AMH) azalmis aktivitesi ile iliskili oldugu da bulunmustur.


Testisin Isleyisinde Buyume Hormonun RoluBu noktada, hem travmatik beyin hasari nedeniyle GHD vakalarinda hem de GH gen mutasyonu veya silinmesi durumunda, GHD hastalarinin veya deney hayvanlarinin testislerinde GH ekspresyonu olup olmadigini analiz etmek ilgi cekicidir. Gebelik yasina gore kucuk dogan erkeklerde GH tedavisinin testis inhibin ve AMH uretimini etkilemedigi de gosterilmistir. Yani, hipofiz GHnin testis islevinde anahtar bir rol oynamadigi, ancak dogrudan veya IGF-I araciligiyla hareket ederek gonadotropinlerin (Gns), ozellikle LHnin salgilanmasini iyilestiren bir ko-gonadotropin gorevi gordugu gorulmektedir.


GH varyanti GHVnin insan testisinde en bol bulunan GH mRNA izoformu gibi gorundugunu, tavukta ise GH 17 kDa varyantinin baskin oldugunu yansitmak da onemlidir. Ozetle, bu verilerden, normal bir insanda, endokrin GHnin gonadotropinlerle sinerji olusturmasi ve bu hormonlarin testis hucreleri uzerindeki etkilerini guclendirmesi muhtemeldir, oysa testis GH ekseninin rolu ve endokrin GH ile iliskileri bilinmemektedir.

GHD ve Yumurtalik Isleyisi

Buyume hormonu ve yumurtalik islevi arasindaki iliski yillar oncesinden beri genis capta analiz edilmistir. Insanlarda ve diger bircok turde GH, oositlerin nukleer olgunlasmasinda dogrudan bir rol oynuyor gibi gorunmektedir. 1990 yilinda, nukleer seviyede GH reseptoru icin guclu bir immunoreaktivitenin varligi sadece sican oositlerinde degil, ayni zamanda calisilan sicanlarin pratik olarak tum ureme sistemlerinde de tanimlanmistir. Bu veriler, GHnin ureme uzerinde onemli ve dogrudan eylemler oynayabilecegini onermesine yol acar. Insan oositlerinde GHR zarda, kumulus hucrelerinde ve olgun yumurtaliklarin cekirdeklerinde tespit edilmistir. GHnin, primatlarda gosterildigi gibi nukleer olgunlasmayi ve kumulus hucrelerinin genislemesini iyilestiren ve ayni zamanda olgun oositlerin sitoplazmik olgunlasmasini iyilestiren bu duzeyde etki etmesi gerektigini dogrulamaktadir.


Kumulus hucrelerinde, olgun oositlerde ve preimplantasyon insan embriyolarinda GHRnin 4 gunluk moruladan itibaren arttigi genetik bir GHR ifadesi vardir. Bu calisma, insanlarda GHnin oosit ve embriyogenezin erken asamalarindan itibaren olgunlasmasinda rol oynadigi sonucuna varmistir. Yumurtalik islevi uzerindeki GH etkilerinin cogu, yumurtaliklarda yerel olarak uretilen hormon tarafindan uygulanir. Bununla birlikte, hipofiz bezi tarafindan salinan veya eksojen olarak uygulanan plazma GH da disi gonadin normal fonksiyonunda ve uremesinde onemli bir rol oynar. Aslinda GH, ergenlik ve dogurganligin duzenlenmesine katilir, ancak bu etkiler dogrudan veya IGF-I yoluyla Gns sekresyonunda GHnin neden oldugu degisIkliklere bagli olabilir.


Klinik oncesi ve klinik veriler, cinsel olgunlasma ve ureme islevlerinin surdurulmesi icin uygun bir GH salgilanmasinin gerekli oldugunu gosterirken, GH eksIkligi ergenligin baslangicini etkileyebilir ve kisirliga neden olabilir. Insanlarda, yumurtaliktaki GH-GHR etkilesimi, seks steroidlerinin sentezini tesvik eder ve gametogenezi indukler, folikuler apoptozu inhibe eder ve LH icin yumurtalik reseptorlerini yukari dogru duzenler. Ergenligin geciktigi ve ureme fonksiyonunun etkilendigi GHDli kadinlar, GH ile tedavi edildiklerinde normal bir yumurtalik fonksiyonunu geri kazanir. Ayni sey, GH tedavisinin dogurganligi geri kazandirdigi ve basarili gebeliklere yol actigi GH eksIkligi olan infertil ogonadal kadinlarda da olur.
Testisin Isleyisinde Buyume Hormonun RoluKizlarda ergenligin baslangici, bircok faktorun katildigi cok karmasIk bir surec olsa da, artan GH salgilanmasi ile ergenlik arasinda bir iliski var gibi gorunmektedir, cunku bu hormon bir Gnsnin seks steroidlerinin yumurtalik uretimi uzerindeki etkilerini artiran ko-gonadotropindir. Aslinda, GH eksIkligi gonadotropin salgilanmasinin normal oldugu uc ergen kadinda birincil amenorenin tek nedeni olarak tanimlanmistir, bu da GHnin menars baslangicinda gonadotropinlere tamamlayici bir rol oynayacagini dusundurmektedir. Bu nedenle belirtildigi gibi, GH eksIkligi insanlarda yumurtalik fonksiyonunu olumsuz etkiler ve GH replasman tedavisi ile tersine donen bir durum olan cinsel olgunlasma ve dogurganligi geciktirir. Ek olarak, GH, yumurtalik anjiyogenezinde cok onemli bir rol oynar ve adet dongusu sirasinda olgunlasmaya baslayan birincil folikullerden birinin artmis vaskularizasyonunu indukleyerek, ovulu serbest birakacak dominant folikul olmasina izin verir.


GH ayni zamanda hormonun gebeligin cok erken doneminde hareket ettigi rahimde de rol oynar. Hem GH hem de GHR, gebeligin varligindan bagimsiz olarak uterusta ifade edilir. GH, embriyonun implantasyonunu kolaylastiran uterus hipertrofisine neden olur. Ince endometriumlu kadinlarda, GH uygulamasi daha buyuk endometriyum kalinligina yol acar. Cok erken donemde, hormon tedavi edilmeyen hastalara gore daha yuksek implantasyon oranlarina ve daha yuksek klinik gebelik oranlarina yol acar. Bu etkiler, endometriyal hucrelerin cogalmasi ve VEGF-A ekspresyonunun induksiyonu yoluyla artmis vaskularizasyondan kaynaklanir. Artan implantasyon oranlari, GH ile induklenen artmis metaloproteinaz uretiminin ve trofoblast hucrelerinin proliferasyonunun uyarilmasinin bir sonucu gibi gorunmektedir, boylece farelerde goruldugu gibi blastosist boslugunun olusmasina ve endometriyumun invazyonuna izin verir.


Ozetle, GH, yumurtalik gelisiminin ve islevinin tum asamalarinda cok onemli roller oynamaktadir ve son calismalar, bu hormonun, infertil kadinlarda veya zayif yumurtalik yanit verenlerde in vitro fertilizasyon ve embriyo transferi icin yardimci tedavi olarak onemli bir faktor olabilecegini gosterir. Tedavi edilmeyen GHD kadinlari ergenligin baslangicini geciktirmis veya yok gosterirler ve bozulmus dogurganlik, cocukluk caginda baslayan hipopituitarizmi olan kadin hastalarda daha belirgindir. Daha dusuk dogurganlik oranlarina ve daha az pozitif gebelik sonuclarina sahiptirler. Ancak GH replasman tedavisi bu degisIklikleri geri alir.


ALİNTİ ~
 
Üst Alt